Volumen 13 N° 1
Año 2018


Rev. Obstet. Ginecol.- Hosp. Santiago Oriente Dr. Luis Tisné Brousse. 2014; 9(1): 11-21
Artículo de Revisión

Progestágenos y cáncer de mama: Acetato de Nomegestrol, un candidato para la protección mamaria

Sócrates Aedo M.1, Gabriel Aedo I2, Constanza Rivas E2, Italo Campodónico G1
1Departamento de Obstetricia y Ginecología Campus Oriente de Peñalolén, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. , 2Alumno Medicina. Facultad de Medicina, Universidad de Chile..

Resumen

La evidencia epidemiológica, plantea diferencias para el riesgo de cáncer de mama (CM), dependiendo del tipo de progestágeno utilizado en terapia hormonal de sustitución con estrógeno (THSE); por ello se realiza una revisión de la evidencia biomolecular que vincula los diferentes progestágenos sobre la proliferación en células mamarias sanas y neoplásicas.

El estradiol intracrino y paracrino, desempeñaría un papel crucial en el desarrollo y progresión del CM; representando la ausencia de receptores de estrógenos así como expresiones de mutaciones en dicho receptor formas de enfermedad avanzada con descontrol celular intenso.

La actividad final del progestágeno ya sea agonista o antagonista sobre un determinado receptor va a depender del balance entre coactivadores y correpresores de los receptores así como, la estructura particular del progestágeno. Así noretisterona, drospirenona, desogestrel, dihidrogestona, levornogestrel y acetato de medroxiprogesterona, estimulan la proliferación mamaria neoplásica por su acción sobre el componente del receptor de membrana asociado a progesterona tipo 1. En cambio el acetato de nomegestrol, acetato de clormadinona así como la progesterona oral, podrían juzgarse como neutras para dicho efecto. Acetato de nomegestrol así como promegestona y medrogestona evidencian una acción inhibitoria sobre la 17-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y sulfatasa así como estimulatoria de la sulfotransferasa, lo que determina una reducción en la concentración de estrógeno intracelular mamario neoplásico.

En suma, la evidencia reportada sugiere en un futuro, que la indicación de ciertas progestinas para THS con estrógenos, además de la protección para cáncer endometrial, podría incluir la protección para CM, planteando las observaciones actuales al acetato de nomegestrol como un buen candidato para este efecto.

PALABRAS CLAVE: Cáncer de mama, estrógenos, progestágenos, terapia hormonal.

Summary

Epidemiological evidence raises differences for the risk of Breast Cancer (BC), depending on the type of progestogen used for estrogen replacement therapy (ERT); therefore, a review is made on the biomolecular evidence linking the different progestogens on the proliferation in healthy and neoplastic mammary cells. Intracrine and paracrine estradiol would play a major role in the development and progression of BC by representing the absence of estrogen receptors as well as the mutation expressions in this receptor, forms of advanced disease with severe cell instability.

The final activity of the progestogens, both agonist and antagonist on a given receptor will depend on the balance between the receptor coactivators and corepressors as well as the particular structure of the progestogens. Thus, norethisterone, drospirenone, desogestrel, dihydrogestone, levornogestrel and medroxyprogesterone acetate promote the neoplastic mammary proliferation due to its action on the membrane receptor component associated with type 1 progesterone. Nomegestrol acetate, chlormadinone acetate and oral progesterone, instead, could be considered neutral for such a purpose. Nomegestrol acetate as well as promegestone and medrogestona evidence an inhibitory action over 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 and sulfatase as well as a promoter action of sulfotransferase, which determines a reduction in the concentration of neoplastic mammary intracellular estrogen.

In brief, the evidence provided suggests that, in the future, the indication of certain progestins for estrogen replacement therapy, in addition to the endometrial cancer protection, may include BC protection, posing nomegestrol acetate as a good candidate for the effect herein.

KEY WORDS: Breast cancer, estrogens, progestogens, hormone therapy.

 

INTRODUCCIÓN

 

El cáncer de mama (CM) es la segunda causa de muerte oncológica en mujeres en Chile, después del cáncer de vía biliar. La mortalidad en el año 2008 fue de 14,5 por 100.000 mujeres al año, con un aumento de su incidencia en 48,7% entre el año 2000 y 2009 en especial en mujeres mayores de 55 años1, lo que lo hace un problema relevante de salud en la mujer climatérica.

 

La evidencia epidemiológica, ha sugerido diferencias para el riesgo de CM dependiendo del tipo de progestágeno utilizado en terapia hormonal de sustitución con estrógeno (THSE) 2-9. Así la relación entre THSE y CM, resulte al menos controversial, discutiéndose hoy en día el rol de la progestina empleada10-15, por ello se hace necesario una revisión de la evidencia biomolecular que vincula los diferentes progestágenos a la proliferación de células mamarias sanas y neoplásicas.

 

ETIOPATOGENIA DEL CÁNCER DE MAMAS 
 

 

El desarrollo del CM es un proceso de larga evolución (posiblemente décadas), cuyo mecanismo inicial es desconocido. El estradiol intracrino y paracrino, desempeñaría un papel crucial en el desarrollo y progresión del CM10,16,17. El estradiol y el complejo estrógeno receptor pueden mediar la activación de protooncogenes, oncogenes, histonas y otras proteínas nucleares, así como diversos genes diana. Además, el estradiol puede ejercer acciones rápidas, no genómicas mediante la unión a receptores citoplasmáticos o de membrana. Los receptores involucrados en este proceso incluyen receptores de estrógenos (RE), RE relacionados a proteínas y receptores acoplados a proteína G, tal como GPR30, el cual activa segundos mensajeros (AMP cíclico, Ca2+ y óxido nítrico), proteín quinasas activadas por mitógenos (MPAK) y fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K/Ak) 18,19.

 

A pesar de la importancia del estradiol intratisular, en la progresión de la carcinogénesis mamaria aún no hay prueba que indique un efecto directo en el inicio del proceso, no obstante se discute el rol de los hidroxiderivados del estradiol en éste, lo que se sustentaría en el efecto favorable de los hábitos dietéticos (derivados de la soja) en el desarrollo de la enfermedad20.

 

Hoy en día se plantea que en su origen, el CM sería estrógeno dependiente y después de un periodo de varios años el tumor mamario se podría hacer hormonoindependiente a través de un proceso que aún no está establecido. Varios mecanismos han sido propuestos, para explicar dicha transformación, incluyendo la presencia de mutaciones del RE10 o coactivadores o correpresores implicados en la actividad y control de varias enzimas que participan en la formación o transformación metabólica de los estrógenos durante el proceso de carcinogénesis10. Evidencia de lo antes expuesto lo constituye la presencia de mutaciones del RE en cánceres de mama con RE negativos21, sugiriendo así que las mutaciones de RE con cambios en aminoácidos, pueden modular la respuesta a estrógenos y antiestrógenos22.

 

Las nuevas metodologías ya disponibles en genética molecular, análisis de proteómica e inmunohistoquímica, involucrando estudios de amplifiación de ADN23microdisección tisular2 y análisis genómico25,26 han proporcionado valiosa información acerca de la evolución de CM. En la actualidad, se sugieren dos importantes vías en la evolución del CM (Tabla 1): a) Carcinomas de bajo grado en que aparece pérdida del cromosoma 16q27, con expresión de receptores de estrógeno y progesterona; y b) Carcinomas de alto grado con sobreexpresión de receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 2(Her-2/neu) y sin presencia de receptores de estrógeno y progesterona10.

 

 

PROGESTÁGENOS

 

El efecto primario de los progestágenos es la transformación secretoria del endometrio bajo acción estrógenica28  por ello la indicación del progestágeno en la THSE, es válida en mujeres con útero, evitando la proliferación endometrial y reduciendo el riesgo de cáncer endometrial29

 

Los progestágenos se clasifian de acuerdo a su estructura esteroidal (Tabla 1) 30, ligándose todos al receptor de progesterona (RP), existiendo diferencias particulares en su interacción a otros receptores esteroidales (mineralocorticoides, glucocorticoides, andrógenos y estrógenos) 30,31 (Tabla 2). La pertenencia a una misma clase de estructura esteroidal (Tabla 1), no asegura un perfi idéntico de interacción entre receptor esteroideo y progestágeno28,30. Un ejemplo de ello es el dienogest que es un progestágeno estructuralmente relacionado a testosterona y que a diferencia de otros progestágenos de su misma clase posee una actividad antiandrogénica30Cabe destacar también que la afiidad por un determinado receptor esteroidal no necesariamente se relaciona con su actividad biológica ya sea agonista o antagonista del receptor32. La actividad fial del progestágeno ya sea agonista o antagonista sobre un determinado receptor va a depender del balance entre coactivadores y correpresores de los receptores, asociados con el progestágeno en particular30,31. De lo anterior puede desprenderse que los distintos progestágenos pueden ejercer efectos diferentes sobre los distintos tipos de tejidos, como lo es mencionado en Tabla 3.

 

PROGESTÁGENOS Y PROLIFERACIÓN MAMARIA

Los esteroides ováricos (estrógeno y progesterona) en condiciones naturales son fundamentales para el desarrollo y crecimiento de la glándula mamaria sana; sin embargo los mecanismos por los cuales inflencian la actividad proliferativa del epitelio mamario son objeto de controversia10,33.

 

La actividad de los progestágenos administrados en THSE, sobre la actividad proliferativa de la mama no sería igual para todos ellos11-15. Estudios indican que los progestágenos son diferentes en su habilidad de inducir proliferación o inhibir el crecimiento de células epiteliales mamarias benignas o malignas en forma dependiente o independiente del efecto de factores de crecimiento y estradiol. Esta observación sería atribuida a la diferente estructura esteroidal de los progestágenos. Es así como se ha observado que la progesterona revertiría los efectos proliferativos mamarios que se obtienen al administrar estradiol en el tejido mamario; por el contrario el empleo de acetato de medroxiprogesterona más estrógenos induciría una actividad proliferativa con reducción de la apoptosis celular sobre el tejido mamario sano11.

 

Las explicaciones a la diferente actividad de los progestágenos sobre la proliferación mamaria en células sanas como neoplásicas se explicaría por: a) Actividad del com ponente del receptor de membrana asociado a progesterona tipo 1 (PGRMC1); b) Transformación metabólica de los progestágenos en mama; y c) Efecto de progestágenos sobre la metabolización estrógenica en la mama.
 

 

a) Actividad del componente del receptor de membrana asociado a progesterona tipo 1 (PGRMC1)
 

 

Recientemente se ha descrito la presencia de un receptor a progestágeno, denominado PGRMC1 que no obstante su nombre, es un receptor de membrana independiente al RP tradicional. En líneas celulares de CM, existiría una sobrexpresión de dicho PGRMC1 el cual jugaría un importante rol en la génesis y desarrollo del CM34,35, destacando que su presencia induciría actividad proliferativa independiente en la célula neoplásica y se constituiría como un predictor de riesgo para CM34,36.

 

En presencia de estrógenos y con sobrexpresión de PGRMC1, la actividad proliferativa de la célula neoplásica mamaria, sería diferente dependiendo de la estructura de las progestinas. Es así como se ha observado en experiencias in vitro, que la noretisterona, drospirenona, desogestrel, dihidrogestona, levornogestrel y acetato de medroxiprogesterona tendrían una actividad proliferativa, en cambio la progesterona, el acetato de nomegestrol así como la clormadinona no exhibirían tal actividad37-39.
 

 

b) Transformación metabólica de la progesterona en la mama
 

 

La progesterona es metabolizada ampliamente en varios órganos, dicha transformación es importante no solo por el bloqueo de sus efectos biológicos sino también  por los efectos que pudieran ejercer sus metabolitos. A nivel mama, tanto en la célula sana como en la neoplásica, la progesterona se metaboliza por acción de la 3a-hidroxiesteroide oxidoreductasa (3HSO), 20a-hidroxiesteroide oxidoreductasa (20a-HSO) y 5a-reductasa respectivamente en 3a-hidroxiprogesterona (3a-HP), 20a-hidroxiprogesterona (20a-HP) y 5a-progesterona (5a-P)40 (Figura 2). Los metabolitos 3a-HP y 20a-HP son denominados 4-ene derivados, en cambio la 5a-P es conocida como estructura 5a-pregnano. En el tejido mamario sano la razón 4-ene derivados/5apregnanos es alta debido a una mayor actividad de la 3a-HSO y 20a-HSO con baja actividad y/o expresión de 5a-reductasa. En cambio en el tejido mamario y líneas celulares neoplásicas la relación es invertida en favor de las estructuras de 5a-pregnano a causa de alteración de la actividad y/o expresión de las enzimas que metabolizan la progesterona. La evidencia sugiere que dichas diferencias entre las células mamarias normales versus las neoplásicas estarían produciendo efectos fiiopatológicos importantes41,42.

 

El receptor del 5a-pregnano ha sido detectado en líneas celulares mamarias tipo MCF-7 (tumoral, neoplásica) y MCF-10 (no tumoral, no neoplásica) 43La exposición de células MCF-7 a estradiol resulta en incremento proporcional de niveles 5a-P. En cambio la presencia de 3a-HSO y 20a-HSO produciría una reducción proporcional de los niveles del receptor de 5a-P en MCF-743. La 5a-P tiene propiedades mitogénicas e incrementa los RE en las células MCF-7, en contraste el uso 3a-HSO y 20a-HSO reducen los RE en dichas línea celular4  (Figura 2). Lo antes expuesto abre una opción terapéutica para cáncer de mama con el uso de derivados de la progesterona (3a-HSO y 20a-HSO).

 

c) Efecto de los progestágenos sobre la metabolización enzimática de esteroides

 

El tejido mamario contiene todas las enzimas como los ARN mensajeros involucrados en la formación y transformación metabólica de los estrógenos. Dichas situaciones incluyen actividad de: sulfatasa (SF), hidroxiesteroide-deshidrogenasa, sulfotransferasa (SFT), hidroxilasa, aromatasa (A) y glucoronidasa10.

 

Sulfatasa (SF)

La sulfatasa es un sistema enzimático que produce una desulfatación convirtiendo al sulfato-3-estrona en su metabolito activo, estrona. Los sulfatos de estrógeno están relacionados con procesos fiiológicos y patológicos tanto en tejido mamario sano como neoplásico. Dichos esteroides son biológicamente inactivos (no se fian en su respectivo receptor), representando un almacén para la forma activa de la hormona10.

 

La actividad de sulfatasa es signifiativamente alta en el tejido mamario neoplásico respecto al tejido sano y asimismo es mayor en el tejido mamario después de la menopausia respecto a la premenopausia45

 

Se ha evidenciado que progestágenos como progesterona, promegestona, dihidrogesterona (incluye derivado 20-alfadehidro) (Tabla 4), medrogestona, acetato de nomegestrol y norelgestromina muestran actividad inhibitoria variable sobre la actividad de sulfatasa tanto en células neoplásicas aisladas como en todo el tejido mamario26,46-51.

 

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Tabla 1. Clasificación progestágenos.

Tabla 2. Afinidad de algunos progestágenos a receptores esteroideos.

Tabla 3. Actividad biológica de algunos progestágenos.

Figura 1. Expresión del cáncer de mama, planteándose rol de estrógeno en su etiopatogenia debido.

Figura 2. Metabolización mamaria de la progesterona..

Tabla 4. Actividad sobre líneas celulares neoplásicas (células T-47D) que se incubaron con concen.

Figura 3. Mecanismo intracrino enzimático para la formación y transformación de estrógenos en el.