Volumen 12 N° 1
Año 2017


Rev. Obstet. Ginecol.- Hosp. Santiago Oriente Dr. Luis Tisné Brousse. 2017; 12(1): 31-36
Artículo de Revisión

Manejo de la mujer con epilepsia durante el embarazo. Recomendaciones según la evidencia actual

Daniela Navarrete Cortés1, Paulina Pérez Garay1, Trinidad Pinochet de la Jara1, Miguelina Hernández A.2
1Interna Medicina. Universidad de Chile., 2Académico Facultad de Medicina. Universidad de Chile.

Resumen

El embarazo implica cambios fisiológicos en la mujer, lo cual puede influir en la activación de condiciones médicas preexistentes o descompensación de patologías. Entre 0,3% y 0,5% de todos los embarazos ocurren en mujeres con epilepsia, de éstas el 90% cursa con un embarazo sin complicaciones, sin embargo existe un riesgo materno y fetal aumentado, lo cual deriva de la patología propiamente tal, con aumento del riesgo de convulsiones durante este período, así como también de los efectos asociados al uso de anticonvulsivantes, los cuales se han visto asociados con un riesgo aumentado de malformaciones fetales mayores, particularmente defectos del cierre del tubo neural. El objetivo de esta revisión bibliografíca  es realizar una actualización sobre el manejo adecuado de una paciente portadora de epilepsia durante el embarazo, de acuerdo con la evidencia actual. Las recomendaciones incluyen planificación del embarazo y consejería preconcepcional oportuna, control médico frecuente con especialista, terapia farmacológica en caso necesario en monoterapia y en la menor dosis efectiva posible, evitando el uso de ácido valproico, suplementación con ácido fólico, y diagnóstico antenatal de malformaciones fetales mediante ecografía y niveles séricos maternos de alfafetoproteína.

PALABRAS CLAVE: Epilepsia, embarazo, manejo, evidencia actual

Summary

Pregnancy involves physiological changes in the woman, which can influence the activation of preexisting medical conditions or decompensation of pathologies. Between 0.3% and 0.5% of all pregnancies occur in women with epilepsy, of whom 90% go through an uncomplicated pregnancy, but there is an increased maternal and fetal risk, which derives from the pathology itself, with increased risk Of seizures during this period, as well as the effects associated with the use of anticonvulsants, which have been associated with an increased risk of major fetal malformations, particularly neural tube defects. The objective of this bibliographic review is to perform an update on the adequate management of a patient with epilepsy during pregnancy, according to the current evidence. Recommendations include pregnancy planning and timely preconception counseling, frequent medical check-ups with specialist, pharmacological therapy if necessary as monotherapy and at the lowest possible effective dose, avoiding the use of valproic acid, supplementation with folic acid, and antenatal diagnosis of fetal malformations By ultrasound and maternal serum levels of alpha-fetoprotein.

KEY WORDS: Epilepsy, pregnancy, management, current evidence

Introducción

 

El embarazo es una condición que implica cambios fisiológicos de diversa índole en la mujer. Dichos cambios pueden ser fuente de patología, ya sea mediante la activación de condiciones preexistentes o el desarrollo de nuevos cuadros en relación directa o indirecta con el estado grávido. Las enfermedades propias del sistema neurológico no son excepción a esto, pudiendo observarse complicaciones neurológicas secundarias a patologías del embarazo, tales como encefalopatía de Wernicke en hiperémesis gravídica y encefalopatía posterior reversible (PRES) en eclampsia, así como también manifestaciones de otros cuadros neurológicos, siendo ejemplos de esto epilepsia, enfermedades cerebrovasculares (infartos cerebrales, hemorragias, trombosis venosa cerebral), neoplasia intracerebral y patologías neurológicas periféricas (miastenia gravis, hernia discal y neuropatías por atrapamiento)1.

 

En este contexto, y ante la aparición de síntomas o signos sugerentes de alteraciones del sistema nervioso en una mujer gestante, es necesario tener presente el amplio espectro de diagnósticos diferenciales implicados. De acuerdo con estadísticas norteamericanas, la causa más común de convulsiones durante el embarazo es la epilepsia preexistente2. En el caso de un primer cuadro convulsivo que se presenta en una mujer embarazada sin antecedentes, deben descartarse necesariamente eclampsia, desórdenes parenquimatosos cerebrales, y alteraciones metabólicas como hiponatremia e hipoglicemia.

 

Entre 0,3% y 0,5% de todos los embarazos ocurren en mujeres con epilepsia3. De éstas, cerca del 90% cursa con un embarazo sin complicaciones4. Sin embargo, existe un riesgo materno y fetal aumentado con respecto a la población general5. La evidencia es en muchos casos controversial respecto a estos riesgos, el uso de anticonvulsivantes y los efectos de éstos en la madre y el feto, entre otros aspectos, variando las recomendaciones en cuanto al manejo de estas pacientes, muchas veces según la experiencia local.

El objetivo de la siguiente revisión es discutir sobre la evidencia reciente respecto al manejo de la paciente portadora de epilepsia durante el embarazo, de manera de unificar las recomendaciones propuestas a nivel internacional para su aplicación clínica a nivel local.

 

 

Epilepsia durante el embarazo

 

Si bien es cierto la mayoría de los embarazos en pacientes con epilepsia cursa de manera normal con buenos resultados al final del mismo, la epilepsia es una entidad que hay que tener en consideración al momento de enfrentarse con una paciente. Esto debido a los riesgos asociados a la enfermedad, tanto para la madre como para el feto, ya sea por la epilepsia en sí, por los fármacos anticonvulsivos que usa o por otros factores relacionados con la enfermedad. 

 

Se describe un aumento de 10 veces en la mortalidad materna al comparar mujeres embarazadas con epilepsia y aquellas sin esta enfermedad6. En la misma revisión se encontró que en gestantes con epilepsia existe un aumento de la prevalencia de complicaciones del embarazo tales como aborto espontáneo, hemorragia ante parto y posparto, desórdenes hipertensivos, inducción del parto, cesáreas, restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y recién nacidos (RN) de pretérmino. Además, se vio que el riesgo de ciertas complicaciones como hemorragia posparto, inducción del trabajo de parto, RCIU e ingreso a la UCI neonatal, era significativamente mayor en mujeres con epilepsia expuestas a drogas antiepilépticas, en especial en caso de politerapia en comparación a monoterapia. 

 

En un estudio realizado en Noruega7  se observó un mayor riesgo de preeclampsia, metrorragia, inducción del parto y cesárea en embarazadas con epilepsia, estas complicaciones estarían aún más asociadas al uso de fármacos antiepilépticos. En el caso de la preeclampsia el riesgo de desarrollar esta enfermedad durante el embarazo disminuye ante altos niveles séricos de ácido fólico y por el contrario, un aumento del riesgo en mujeres expuestas a antagonistas del ácido fólico como carbamazepina y fenitoína, ambos fármacos usados en el tratamiento de la epilepsia.

 

Se describe un aumento de 5 veces del riesgo de sangrado genital precoz en mujeres con epilepsia usando fármacos anticonvulsivos, lo cual se debería a que estas drogas producen una deficiencia de ácido fólico y una alteración en el metabolismo de los factores de coagulación dependientes de vitamina K7

 

Respecto al desarrollo de crisis convulsivas durante el embarazo es importante considerar el efecto nocivo que tienen las convulsiones sobre la madre y el RN, con mayor riesgo de abortos, epilepsia en el RN y retraso en el desarrollo8. Al evaluar el efecto que tiene el embarazo sobre el control de las crisis convulsivas en pacientes con epilepsia los resultados son variados. “European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy” describe que 58,3% de las mujeres con epilepsia no presentan convulsiones durante el embarazo, 15,9% tiene una disminución de las convulsiones y 17,3% presentan un aumento de las mismas. En otro estudio7 se observó que 37% de las mujeres con epilepsia presentaron convulsiones durante el embarazo y 12% de las mujeres requirieron cesárea producto de la epilepsia. El riesgo de convulsiones aumenta en relación al momento del parto, pero éstas se observarían en menos del 2% de las mujeres con epilepsia. 

 

Para mujeres con epilepsia el embarazo conlleva mayor riesgo, son más susceptibles a tener epilepsia refractaria con serias comorbilidades. Existen factores relacionados con el uso del tratamiento antiepiléptico que tienen un efecto importante en este riesgo aumentado. Entre éstos se encuentran la falta de adherencia al tratamiento por la preocupación materna en torno a la teratogenicidad del fármaco y los cambios farmacocinéticos de la droga durante el embarazo, con aumento en el Clearence y disminución en los niveles séricos de ciertos fármacos anticonvulsivos. Un ejemplo de esto es el caso de la lamotrigina; se ha visto un aumento en las convulsiones tónico clónicas generalizadas en embarazadas con epilepsia en tratamiento con este fármaco como monoterapia, quienes tienen mayor riesgo de presentar un deterioro en el control de sus crisis convulsivas desde el primer al segundo trimestre de gestación y son más susceptibles de requerir un aumento en la dosis del fármaco, por lo tanto se hace necesario realizar un control seriado de los niveles séricos de lamotrigina durante el embarazo9.

 

Existe una relación inversa entre años libres de crisis convulsivas previos a la gestación y la probabilidad de presentar convulsiones durante y después del embarazo. Se ha visto una disminución del riesgo de convulsiones entre 50% y 75% en mujeres que no presentaron crisis convulsivas un año previo al embarazo10. Mujeres que han presentado convulsiones en los dos años previos a la concepción tienen un riesgo mayor de desarrollar convulsiones en periodo antenatal, intraparto y posparto, en comparación a mujeres con epilepsia en las que su última crisis fue hace más de dos años11. Además existiría una relación directa entre años de enfermedad de la madre y el riesgo de alteración del patrón convulsivo durante el embarazo10

 

La epilepsia en mujeres embarazadas tiene una importante asociación con el desarrollo de malformaciones congénitas en el feto, expuestas a drogas antiepilépticas. Al comparar la frecuencia de anomalías fetales en los distintos grupos nos encontramos con 4,6% en no medicadas, 6,9% en embarazadas usuarias de fármacos antiepilépticos y esto aumenta a 9,1% en casos de politerapia. Existiría un aumento de 2 a 3 veces en los índices de malformaciones congénitas mayores entre mujeres que recibieron terapia anticonvulsivante11

 

Dentro de las malformaciones congénitas que pueden afectar a un feto hijo de madre con epilepsia y expuesto a drogas antiepilépticas, las más preponderantes son las hendiduras orofaciales. Un estudio desarrollado en Estados Unidos se enfocó en el desarrollo de defectos del tubo neural (DTN) en hijos de embarazadas con epilepsia8. En el caso de ácido valproico y carbamazepina, ambos se han asociado con el desarrollo de defectos del tubo neural (anomalías del sistema nervioso central y sus membranas, resultando en falla del proceso de neurulación o desarrollo anormal del tubo neural), clasificados en abiertos o cerrados según si están o no cubiertos por piel. Algunas investigaciones han destacado a la espina bífida como el defecto específico asociado a la exposición a estos dos fármacos, con una prevalencia de 1% a 2% en el caso del ácido valproico y 0,5% con carbamazepina. En otro estudio realizado en Holanda se encontró una prevalencia de espina bífida de 5,4% con ácido valproico, y además los niños hijos de madre con epilepsia que lo desarrollaron fueron expuestos a dosis mayores del fármaco (1.640±136 mg/día) en comparación a los que no presentaron espina bífida (941±48 mg/día). 

 

Entre los DTN asociados a la exposición a drogas antiepilépticas encontramos primariamente el mielomeningocele y anencefalia. 

Se ha descrito a la deficiencia de ácido fólico como un potencial mecanismo de teratogenicidad de los fármacos anticonvulsivos. El ácido fólico actúa como coenzima necesaria para el desarrollo de glóbulos rojos y blancos y desarrollo de una función adecuada del sistema nervioso central. Se han encontrado niveles séricos de ácido fólico significativamente menores en mujeres embarazadas con epilepsia que presentaron resultados anormales en sus embarazos. Se ha demostrado una reducción del riesgo de malformaciones en general, y de DTN específicamente, en mujeres tomando ácido fólico desde antes de la concepción, pero no está claro el efecto protector del ácido fólico en el caso de embarazadas con epilepsia y usuarias de drogas antiepilépticas. Al momento de indicar suplementación con ácido fólico hay que tener en cuenta que existe un aumento en el metabolismo de éste durante el embarazo, junto a una variación personal de los requerimientos para cada mujer según la efectividad en la metabolización del ácido fólico. Embarazadas en tratamiento con ácido valproico o carbamazepina a pesar de la suplementación con ácido fólico de todas maneras deben recurrir a una ecografía prenatal diagnóstica en búsqueda de defectos del tubo neural en el feto8.  

Las mujeres portadoras de esta patología deben ser informadas sobre la posibilidad de presentar un cambio en la frecuencia de las convulsiones durante el embarazo, mayor riesgo de complicaciones, el riesgo aumentado de transmisión genética de una mayor predisposición a desarrollar epilepsia en el hijo, además del riesgo de malformaciones congénitas mayores. 

 

 

Efectos de los anticonvulsivos en el feto

 

Como se mencionó anteriormente, en mujeres con epilepsia en tratamiento con fármacos anticonvulsivantes existe mayor riesgo de malformaciones congénitas, en comparación a mujeres sin anticonvulsivos12. Las malformaciones congénitas más comúnmente asociadas a anticonvulsivos son las asociadas al desarrollo del tubo neural, defectos congénitos del corazón y el tracto urinario, anomalías esqueléticas y paladar hendido13

 

Dentro de los anticonvulsivantes más utilizados, se encuentra el ácido valproico, el cual tiene mayor teratogenicidad sobre el tubo neural, responsable del 1%-2% de los casos de espina bífida en el feto. Sin embargo, se ha visto que debe existir una predisposición genética para que se presenten estas malformaciones; el ácido valproico no es el único responsable.  La exposición materna a valproato durante el primer trimestre de gestación aumenta el riesgo de malformaciones congénitas mayores15. Este riesgo de malformación es dependiente de la dosis, pero aún no se ha establecido una dosis segura16. En un estudio holandés, donde se analizaron 34 recién nacidos de pretérmino que habían sido expuestos a ácido valproico durante el embarazo, se observó un aumento de 10 a 20 veces el riesgo de desarrollar defectos del tubo neural, en comparación a la población general17. Los resultados de los registros de embarazo y estudios de cohorte sugieren que existe mayor teratogenicidad y resultados adversos del neurodesarrollo con ácido valproico que con otros fármacos anticonvulsivos18.

Se ha observado que, al igual que el ácido valproico, la carbamazepina tiene estrecha relación con malformaciones congénitas del tubo neural, en particular de espina bífida19.  

Con respecto al uso de fenitoína durante el embarazo, se ha observado que dentro de las principales anomalías congénitas relacionadas se encuentran las fosas orofaciales, malformaciones cardíacas y defectos genitourinarios19. En relación al uso de fenobarbital, se ha visto asociado con mayor frecuencia a malformaciones cardíacas, estructuras orofaciales y urogenitales19. En cuanto al uso de topiramato, se ha visto mayor incidencia en el desarrollo de hendiduras orales20.

 

En diversos estudios de exposición de lamotrigina y levetiracetam durante la gestación se ha visto menor incidencia de malformaciones congénitas. En el registro internacional de lamotrigina en el embarazo no se obtuvo resultados concluyentes que relacionen la lamotrigina con malformaciones congénitas21. El levetiracetam está asociado a un bajo riesgo de malformaciones congénitas mayores cuando se usa como monoterapia22.

 

 

Niveles de anticonvulsivantes en el embarazo

 

Durante el embarazo se ha observado alteración en el metabolismo de algunos fármacos, particularmente a nivel del primer paso hepático, la depuración renal y el volumen de distribución, además de disminuir la absorción gastrointestinal y la unión a proteínas plasmáticas. Por esta razón, la dosis de medicación podría requerir un ajuste, lo cual se debe realizar según el grado de control de las crisis convulsivas,  independiente de que el nivel libre o total del anticonvulsivo esté disminuido23

 

Dentro de los fármacos que podrían requerir un monitoreo más estricto se encuentran levetiracetam, lamotrigina, fenitoína y topiramato. La depuración del levetiracetam aumenta durante el embarazo, disminuyen gradualmente las concentraciones plasmáticas, especialmente durante el tercer trimestre. En un estudio que incluyó a 15 mujeres embarazadas en tratamiento con levetiracetam en monoterapia, se observó que la mitad de las pacientes experimentaron aumento en la frecuencia de las crisis convulsivas durante el embarazo, lo que sugiere que es fundamental una vigilancia clínica estrecha24. Con respecto a la lamotrigina, el Clearence aumenta de 2 a 3 veces durante el embarazo, alcanzando su máximo durante el segundo trimestre. Por lo tanto, es fundamental mantener un monitoreo estrecho durante el segundo y tercer trimestre, para mantener controladas las crisis convulsivas, y durante el período posparto temprano para evitar toxicidad24

 

En el caso del topiramato, se ha visto que las concentraciones séricas disminuyen en 30%, aumentando la frecuencia de crisis convulsivas25

Otro ejemplo de anticonvulsivante que modifica sus concentraciones durante el embarazo es el ácido valproico, el cual está unido fuertemente a proteínas plasmáticas (88% a 92%), Este hecho limitada la interpretación de su farmacocinética, sumándole las diversas fluctuaciones en la concentración sérica y su índice terapéutico amplio. Por esto, los ajustes de dosis durante el embarazo se realizan según la observación clínica, en combinación con el monitoreo terapéutico de la medicación26

 

 

Recomendaciones

 

Manejo preconcepcional

 

La condición de epilepsia no constituye una contraindicación para el embarazo, sin embargo la consejería preconcepcional es esencial para toda mujer en edad fértil portadora de epilepsia, dado que los riesgos de complicaciones pueden minimizarse mediante intervenciones previas al embarazo y en las primeras semanas de éste.

 

Es importante considerar en primer lugar, en las mujeres que sean tratadas con anticonvulsivantes, que dichos fármacos son inductores del citocromo P-450 hepático, por lo tanto, disminuyen los niveles plasmáticos disponibles de anticonceptivos hormonales. En este contexto, si se desea evitar embarazo, sería prudente la recomendación para dichas mujeres del uso de dispositivos implantables como método anticonceptivo de elección, o bien asociación a espermicidas o métodos de barrera27.

 

Cuando existe deseo de concepción, se recomienda la suplementación con ácido fólico, iniciada idealmente 3 meses previos al embarazo y mantenida durante todo el primer trimestre. Si bien en población general la dosis sugerida es de 0,4 a 0,8 mg diarios, en mujeres consideradas de más riesgo, la dosis sugerida asciende a 4 mg diarios, incluyéndose dentro de este grupo a aquellas con antecedentes de hijo previo con defecto de tubo neural, y a aquellas en tratamiento con fármacos anticonvulsivantes, especialmente carbamazepina y ácido valproico28. Dicha recomendación nace de la asociación observada entre bajos niveles de folato y riesgo de malformaciones fetales mayores, sin embargo la evidencia disponible es insuficiente para establecer que dosis altas constituyan un beneficio respecto a la recomendada para el resto de las mujeres19.

En cuanto al tratamiento con fármacos antiepilépticos, es esencial determinar si el diagnóstico de epilepsia es de certeza, y si requiere manejo con medicamentos. En caso de decidir suspensión del tratamiento, de forma conjunta con neurólogo tratante y la paciente, se recomienda que esto sea entre 6 y 12 meses previo a la concepción, dado que el riesgo de recurrencia del síndrome convulsivo es mayor en este período29. De mantenerse manejo farmacológico, la elección de éste dependerá de la paciente en cuestión, y la terapia debe optimizarse previo al embarazo, siendo excepción a esto el ácido valproico, dada su mayor asociación a efectos teratogénicos y alteraciones del desarrollo neurológico18.

 

Embarazo

 

Una vez establecida la gestación, la recomendación es continuar, o iniciar, si aún no se ha hecho, la suplementación con ácido fólico y mantener ésta durante todo el primer trimestre, e idealmente todo el embarazo.

En cuanto al diagnóstico antenatal de malformaciones mayores, existen dos modalidades disponibles: medición de los niveles séricos maternos de alfafetoproteína (AFP) y estudio ultrasonográfico de alta resolución, practicado por personal entrenado. El uso de ambos permitirá diagnosticar en el 94% al 100% de los casos de defectos del tubo neural30, permitiendo planificar el momento y vía ideal de parto. La mayor especificidad se lograría mediante la medición de AFP y acetilcolinesterasa (AChE) en líquido amniótico, sin embargo, dado los riesgos que conlleva la amniocentesis, este procedimiento debiera reservarse para los casos en que no es posible descartar malformaciones mediante ecografía o ante la necesidad de cariotipo.

Frente al uso de terapia farmacológica anticonvulsiva, las recomendaciones incluyen usar la menor dosis posible para lograr efecto terapéutico, idealmente como monoterapia y evitar los cambios a fármacos alternativos durante el embarazo28. Mantener la dosis lo más baja posible durante la concepción y organogénesis, pero considerar que la dosis frecuentemente requerirá ser aumentada durante el tercer trimestre para reducir el riesgo de convulsiones durante el parto8. La monitorización de niveles plasmáticos de estos fármacos, en caso de estar disponible, se recomienda entre las semanas 5 y 6 de gestación, en la semana 10, y posteriormente una vez por trimestre; los fármacos que podrían requerir un seguimiento más cuidadoso son lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenitoína y topiramato19. De esta forma lograr como objetivo de la terapia anticonvulsiva un control óptimo de las convulsiones y los menores efectos adversos posibles11.

El uso profiláctico de vitamina K (10 a 20 mg/día) durante el último mes de embarazo en mujeres tratadas con anticonvulsivantes es controversial. El objetivo de este sería evitar la enfermedad hemorrágica neonatal precoz debida a deficiencia de factores de coagulación dependientes de vitamina K, sin embargo, las guías actuales concluyen que no existiría evidencia suficiente para generar una recomendación a favor o en contra de esta práctica19. Considerar que ésta no sustituye la suplementación de vitamina K intramuscular al recién nacido.

 

Parto y posparto

 

La vía de parto dependerá de las condiciones obstétricas, siendo de elección el parto vaginal, sin embargo, podría plantearse la cesárea electiva en mujeres con convulsiones frecuentes durante el último trimestre de embarazo o en aquellas con antecedente de estatus epiléptico durante el estrés severo31.

En el caso de convulsiones durante el trabajo de parto, éstas deben tratarse con benzodiacepinas endovenosas, siendo de elección lorazepam32. Se recomienda la monitorización fetal continua en casos de convulsiones, así como también durante al menos una hora luego de la administración de benzodiacepinas33.

Durante el posparto es importante el reajuste de dosis de anticonvulsivos, en caso de que éstas hayan sido modificadas durante el embarazo. La lactancia materna no se encuentra contraindicada, y no existe evidencia actual que demuestre efectos en el recién nacido frente a la exposición a estas drogas en la lactancia19.

 

 

Conclusión

 

Al enfrentarse a una paciente con epilepsia con deseos de embarazo o embarazada es importante tener en cuenta los riesgos que conlleva, tanto para la madre como para el feto, a consecuencia de la propia enfermedad o los fármacos antiepilépticos que utiliza. Frente a esta situación cobra importancia la educación y entrega oportuna de información relevante, así como lograr un manejo óptimo de la patología previo a la concepción. Esto incluye los ajustes de la terapia farmacológica, de manera de lograr un tratamiento eficaz con la dosis más baja posible e idealmente en monoterapia, tratando de evitar en lo posible el uso de ácido valproico.

 

En cuanto a las recomendaciones para el manejo durante la gestación, considerar el aporte de ácido fólico, evitar realizar cambios en la terapia farmacológica durante el embarazo y enfatizar en la adherencia al tratamiento. A pesar de realizar las prevenciones adecuadas se debe tener presente la necesidad de control frecuente por médico especialista y de realizar ecografías prenatales en búsqueda de malformaciones congénitas. 

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