Volumen 14 N° 1
Año 2019


Rev. Obstet. Ginecol.- Hosp. Santiago Oriente Dr. Luis Tisné Brousse. 2019; 14(1): 33-39
Artículo de investigación

El rol de las hormonas esteroidales endógenas y exógenas en mujeres con lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide

Pablo Enríquez J1, Óscar González C.2
1Posgrado Ginecología y Obstetricia, Hospital Santiago Oriente Dr. Luis Tisné B., Facultad de Medicina, Universidad de Chile, 2Unidad de Ginecoendocrinología del Climaterio, Facultad de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile.

Resumen

La menopausia representa un evento fisiológico significativo en las mujeres. Con el envejecimiento de la población mundial y el aumento de la esperanza de vida, las mujeres viven más de un tercio de su vida como posmenopáusicas. Entre las diferentes manifestaciones, hay una disfunción bien reconocida del sistema inmunológico, reflejada por una mayor incidencia de enfermedades infecciosas y crónicas. Sin embargo, la interacción de la autoinmunidad con el sistema endocrino reproductivo es compleja y aún poco conocida. Los datos clínicos observacionales han demostrado que los cambios hormonales gonadales tienen un impacto en el inicio, la actividad y la acumulación de daños en ciertas enfermedades autoinmunes. Además, las enfermedades autoinmunes y la menopausia pueden tener un efecto aditivo sobre el riesgo de comorbilidades comunes, como la enfermedad cardiovascular y la osteoporosis. Esta revisión resume el impacto de los cambios hormonales durante la menopausia en la gravedad, el curso clínico y la calidad de vida en algunas de las principales enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide. Además, evaluamos la eficacia y seguridad de la terapia hormonal de la menopausia en estos pacientes.

PALABRAS CLAVE: Menopausia, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, terapia hormonal de la menopausia, mesenquimopatías.

Summary

Menopause represents a significant physiological event in women. With global population ageing and increased life expectancy, women live over one-third of their life as post-menopausal. Among different manifestations, there is a well-recognised dysfunction of the immune system, reflected by a higher incidence of infectious and chronic diseases. However, the interplay of autoimmunity with reproductive endocrine system is complex and still poorly understood. Observational clinical data have shown gonadal hormonal changes to impact on onset, activity and damage accrual in certain autoimmune diseases. Furthermore, autoimmune diseases and menopause may have an additive effect on risk for common comorbidities such as cardiovascular disease and osteoporosis. This review summarises the impact of hormonal changes during menopause on severity, clinical course and quality of life in some of the main autoimmune diseases, such as Systemic Lupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis. Furthermore, we evaluate the efficacy and safety of Menopause Hormone Therapy in these patients.

KEY WORDS: Menopause, autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, menopausal hormone therapy, mesenchymopathies

Introducción

 

Se ha descrito la importante influencia que tienen los niveles de las hormonas gonadales sobre las enfermedades autoinmunes, por ejemplo la acción antiinflamatoria de la progesterona; la disminución de la intensidad y episodios de la artritis reumatoide durante el embarazo e igualmente la disminución de la actividad del lupus eritematoso sistémico en la posmenopausia.

Los efectos, no bien conocidos, producidos por la menopausia en distintos sistemas, sí pueden afectar el curso de severidad y las complicaciones de las enfermedades autoinmunes a largo plazo. 

Esta revisión tiene por objeto describir los efectos que tiene la menopausia sobre el debut y curso de las principales enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y Artritis Reumatoide (AR); y cómo estas enfermedades afectan la salud de la mujer al final de su etapa reproductiva y cómo la Terapia Hormonal de la Menopausia (THM) puede mejorar el pronóstico en estas pacientes.

 

Menopausia

 

Al igual que los cambios fisiológicos de la menarquia, la pubertad y el embarazo, la menopausia es un periodo clave en cuanto a cambios hormonales en la mujer. A medida que la esperanza de vida de la mujer se incrementa, son cada vez más las que vivirán los efectos del hipoestrogenismo muy a largo plazo1.

 

Los efectos del hipoestrogenismo pueden ocurrir mucho antes de la menopausia. Es así como tenemos un periodo de transición, de duración variable, que ocurre aproximadamente 4 años antes del inicio de la menopausia, en el que la mujer transita de ciclos regulares, fértiles y sin síntomas hacia disminución de fertilidad e irregularidad menstrual con ciclos cada vez más espaciados, asociado a síntomas característicos como bochornos, dolor ósteo articular, síntomas genitourinarios, cambios de humor, entre otros2.

 

El promedio de edad de menopausia en el mundo es 51 años, mientras que en Chile es a los 49 años (Blumel y cols, 2000). Se considera menopausia temprana aquella que ocurre antes de los 45 años y precoz o insuficiencia ovárica primaria antes de los 39 años. El principal factor predictor de la edad de la menopausia es genético, responsable de hasta el 87% de la variación en la edad de su presentación3.

 

Tenemos que destacar que hasta el 90% del total de los casos tanto de lupus eritematoso sistémico como de otras enfermedades autoinmunes ocurren en mujeres, lo que demuestra la importancia de su asociación con la falla ovárica.

 

Perimenopausia

 

En el ovario, el número de folículos primarios cae desde un millón al nacimiento a 25.000 a los 37 años y luego hasta 1.000 en la menopausia. La atresia folicular acelerada conlleva a disminución de los niveles de inhibina y aumento de la hormona folículo estimulante (FSH). El descenso más marcado en los niveles de estrógenos circulantes se observa alrededor de los 6 meses previos a la menopausia. También existe descenso de los niveles de andrógenos, el cual es más paulatino3,4.

 

Riesgo cardiovascular

 

El riesgo de presentar una enfermedad cardiovascular aumenta significativamente luego de la menopausia, igualando el riesgo del hombre a los 70 años5. Los eventos fisiopatológicos están dados tanto como por el cambio en el perfil lipídico con aumento del LDL y colesterol total como por la pérdida del efecto directo de la progesterona y estrógeno sobre la vasculatura. 

El hipoestrogenismo produce reducción del flujo sanguíneo, demostrado por la diminución de las prostaciclinas, aumento de las endotelinas y diminución de la oxidonítrico-sintetasa. Además se produce alteración del metabolismo de los carbohidratos debido a aumento de la insulino-resistencia1,3. Estos cambios fisiológicos conllevan a un aumento exponencial del riesgo cardiovascular, el que aumenta con la inflamación crónica en lupus y artritis reumatoide.

 

Osteoporosis posmenopáusica

 

El mayor incremento de masa ósea en la mujer, se produce entre los 25 y los 30 años; posteriormente comienza a perder alrededor del 0,13% por año, fundamentalmente de hueso trabecular. Esta pérdida aumenta a 2,5% anual en la menopausia inicial lo que implica 35% de osteoporosis en la posmenopausia con un riesgo de fractura a largo plazo de 40%7.

En mujeres con enfermedades autoinmunes, a menudo tratadas con medicamentos que afectan su metabolismo óseo, el riesgo de osteoporosis se incrementa en mayor proporción en la posmenopausia8.

 

Efectos en sistema nervioso central

 

El estrógeno participa en múltiples y complejos mecanismos a nivel cerebral, relacionados de manera general con el estado de humor, cognición y sensación de bienestar. Los bochornos o episodios vasomotores, síntomas cardinales a este nivel, están dados por una respuesta central hipotalámica a los cambios en los niveles de estrógeno. Pueden llegar a afectar a la mitad de las mujeres en climaterio, duran aproximadamente dos años y en el 10% son severos, frecuentes e incapacitantes, afectando principalmente la calidad del sueño9,10.

Los bochornos pueden confundirse con sensación febril y deben ser evaluados con cuidado en pacientes con enfermedades autoinmunes en que la fiebre puede estar en contexto de una crisis o infección oportunista. 

 

Alteraciones genitourinarias

 

Se presentan alteraciones a nivel del colágeno, de epitelio y tejido conectivo ante la disminución de estrógeno, causando cambios anatómicos que se manifiestan como irritación vesical e incontinencia urinaria. La atrofia genital causa alteraciones de la fisiología de la vagina, resequedad y dispareunia. En el síndrome Sjögren estos eventos podrían exacerbar con mucha intensidad las molestias preexistentes4,5.

 

Insuficiencia ovárica primaria (IOP)

 

Descrita antiguamente como menopausia precoz, ocurre en 0,5%-3% de la población y se define como aquel hipoestrogenismo hipergonadotropo que ocurre antes de los 39 años. Las causas son variadas, destacando: alteraciones genéticas, enzimáticas, injuria ovárica secundaria a quimioterapia y radioterapia, autoinmunidad, síndrome de X frágil e infecciones, entre otras11.

 

La causa autoinmune aparece en hasta 50% de los casos en los que se descartó una alteración cromosómica. Pacientes con IOP clásicamente se han relacionado con los síndromes poliglandulares, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Addison o bien con anticuerpos relacionados a estas enfermedades12.

 

Estudios inmunológicos e histológicos han encontrado anticuerpos anticélulas esteroidales del ovario e infiltración linfocítica en éste, aunque su significado clínico aún no es claro. Además, se han encontrado otros autoanticuerpos inespecíficos en pacientes con IOP, entre ellos, anticuerpos antinucleares y factor reumatoide13. Asimismo, se han encontrado anticuerpos antiováricos en pacientes con lupus y síndrome de Sjögren13,14.

 

A pesar de existir varios trabajos en los que se relaciona lupus y artritis reumatoide a IOP, aún no existen datos concluyentes que establezcan mayor riesgo de IOP en estas pacientes o que presenten menopausia a edades más tempranas que la población general. En cambio, el uso de agentes quelantes en el tratamiento del lupus, como la ciclofosfamida, sí afectan la función ovárica, alcanzando una tasa de falla ovárica del 11% al 59%, siendo la edad y la dosis acumulada los principales factores de riesgo. La ciclofosfamida genera apoptosis de las células de rápida división en la granulosa, causando un descenso de los esteroides sexuales, lo que estimula a reclutar una mayor cantidad de folículos inmaduros. Estos son expuestos y susceptibles a la ciclofosfamida, causando una rápida depleción de la reserva ovocitaria15.

 

Efectos de los cambios en los niveles hormonales sobre las enfermedades autoinmunes

 

Como se mencionó, el lupus y otras patologías del mesénquima, son más frecuentes en mujeres, por lo que es plausible que las variaciones hormonales a las que se ven expuestas tengan influencia sobre las enfermedades autoinmunes. Estos efectos son complejos y en general, los estrógenos son inmunoestimuladores, mientras que andrógenos y progesterona son inmunosupresores. 

 

La disminución de los estrógenos y de la dehidroepiandrosterona sulfato estaría relacionada con aumento de citoquinas proinflamatorias como interleuquinas IL1, IL6, y factor de necrosis tumoral alfa y una respuesta aumentada a éstas; además de una disminución de niveles de citoquinas antiinflamatorias como INF-gamma16,17.

 

Lupus eritematoso sistémico y menopausia

 

Se postula, a raíz de estudios observacionales, que la actividad del lupus disminuye en la menopausia, debido a la menor cantidad de estrógenos inmunoestimuladores y que a mayor edad de debut, el curso de la enfermedad es más leve4.

 

Cooper y cols., encontraron disminución del riesgo de lupus a mayor duración de lactancia, no así para multiparidad o mayor edad de menarquia. Hubo una ligera asociación entre debut de lupus y uso de terapia hormonal de la menopausia18.

 

La asociación entre los cambios en los estados reproductivos de la mujer y el desarrollo de lupus ha sido estudiado consistentemente, y Costenbader y cols., encontraron en más de doscientas mil mujeres 262 casos de lupus, destacando que la exposición prolongada a estrógenos, tanto como menarquia temprana, uso de anticonceptivos hormonales o terapia hormonal de la menopausia se asocian con un riesgo de desarrollar lupus, en promedio de 1,5 a 2 veces el basal. Además existió un riesgo relativo de 2,3 veces para menopausia quirúrgica. En cuanto al debut de lupus y edad de menopausia, éste ocurre más precozmente en mujeres jóvenes con ooforectomía bilateral o en aquellas que usaron terapia hormonal de la menopausia19.

 

En una cohorte de 250 pacientes que debutan con lupus, el 16% correspondió a pacientes mayores de 50 años, las cuales tenían una presentación más insidiosa y un curso más benigno, con menos nefritis, artritis, eritema malar y fotosensibilidad, aunque más miositis. En cuanto a los exámenes de laboratorio, hubo títulos menores de anticuerpos anti-DNA y antiRo20. Una revisión con más de 700 pacientes confirmó lo descrito previamente y añadió menos alopecia, vasculitis y Raynaud y mayor riesgo de pleuritis21.

 

Para discriminar el efecto entre edad y menopausia, Monk y cols., analizaron la evolución en 34 mujeres posmenopáusicas con antecedentes previos de lupus y hallaron una reducción significativa en su actividad y el número de crisis por año22

 

Sánchez-Guerrero y cols., no encontraron cambios significativos cuantitativos medidos según el Índice de Actividad de Lupus Eritematoso Sistémico (SLEDAI), pero describen una reducción moderada en la actividad máxima de la enfermedad después de la menopausia23

 

Los efectos provocados por la histerectomía y ooforectomía bilateral previo al debut de lupus fueron estudiados por Namjou y cols. y encontraron que estas pacientes tuvieron, en general, un curso leve de la enfermedad, con menos nefritis, menores niveles de anticuerpos anti-ADN y debut más tardío de la enfermedad, comparadas con el grupo sin ooforectomía, a pesar de la terapia estrogénica24.

 

Para precisar el efecto de la quimioterapia en la función ovárica Monk y cols en un trabajo relevante, analizaron pacientes sometidas a ciclofosfamida con falla ovárica secundaria versus pacientes sometidas al fármaco pero que continuaron menstruando. Hubo diferencia significativa entre las edades promedio, 37,9 años para el grupo en falla ovárica y 25,5 años en el grupo que continuó menstruando postratamiento. Aquellas con falla ovárica tuvieron menos crisis severas durante 5 años de seguimiento. Un subanálisis equiparó los grupos por edad para mejorar la comparación, permaneciendo una tendencia similar, con menos crisis lúpicas en el grupo con falla ovárica, que no fue estadísticamente significativo, probablemente debido al bajo número de pacientes mayores tratadas con ciclofosfamida que permanecieron menstruando25

 

Otro estudio de cohorte, realizado por Urowitz y cols., analizó con mayor detención si los cambios en el curso del lupus eran por el hipoestrogenismo, por el envejecimiento o el propio curso de la enfermedad. El primer análisis comparó dos grupos, uno diagnosticado con lupus en la premenopausia y el otro durante la posmenopausia. El índice de severidad resultó significativamente mayor en el grupo premenopáusico durante los tres años de seguimiento, sin embargo el número total de crisis no fue diferente entre ellos. El siguiente análisis estudió la actividad de la enfermedad entre un grupo en premenopausia y otro en posmenopausia seguidos por 6 años; se comparó para cada uno la actividad en los primeros tres años con los siguientes tres años de seguimiento. Mediante análisis de regresión lineal, los resultados sugieren que los cambios en la actividad no se ven afectados por el estado menopáusico per se, sino, más bien por el envejecimiento o el curso natural de la enfermedad26.

 

Efectos de la terapia hormonal de la menopausia en lupus eritematoso sistémico

 

En cuanto al uso de terapia hormonal de la menopausia en lupus, los estudios son dispares. Aunque algunos estudios sugieren que la THM no provoca aumento del debut de lupus (4), otros como el Nurse Health Study, muestran mayor riesgo de desarrollar la enfermedad durante los primeros 2 años de tratamiento19, pero análisis posteriores establecen riesgo de sesgo al haber podido confundir síntomas de lupus con los propios de la menopausia, propiciando el inicio precoz de terapia hormonal27

 

Buyon y cols en el estudio SELENA, encontraron que el uso de terapia hormonal con estrógenos y progesterona no se asocia a incremento en el número de crisis severas, pero sí a leves y moderadas28. Un metaanálisis reveló que existe asociación significativa en pacientes con terapia hormonal e inicio de lupus, con un riesgo relativo de 1,9629. Pero debemos enfatizar, que estos resultados no son aplicables a poblaciones de mayor riesgo o con comorbilidades como aquellas con lupus severo de base, cardiopatía coronaria, historia de trombosis, antecedentes de anticuerpos antifosfolípidos o anticoagulante lúpico positivo27.

 

Con respecto al riesgo de trombosis en pacientes con lupus usuarias de terapia hormonal, un hallazgo en un ensayo clínico informó mayor riesgo con 3 casos en 106 pacientes enroladas30

 

En cuanto al riesgo cardiovascular, Hochman y cols. en un trabajo prospectivo buscaron determinar el impacto de la terapia hormonal sobre enfermedad coronaria en pacientes con lupus. Se comparó un total de 114 pacientes con lupus usuarias de terapia hormonal sin enfermedad coronaria, con 227 pacientes lúpicas de control sin terapia hormonal. Los grupos fueron similares en cuanto a presencia de anticoagulante lúpico, antifosfolípidos, uso crónico de esteroides y factores de riesgo cardiovascular clásicos. Se encontró que el porcentaje de desarrollo de enfermedad coronaria fue similar entre ambos grupos, 11,4% en grupo con terapia hormonal y 13,7% en el control. Tampoco hubo diferencia en el tiempo al evento cardiovascular. En el análisis multivariado solo la edad y el índice de actividad (SLEDAI-2K) fueron significativos como factores de riesgo para enfermedad coronaria, no así la terapia hormonal de la menopausia31.

 

En relación al impacto de la terapia hormonal en pacientes tratadas por lupus, un estudio aleatorizado doble ciego con 32 pacientes, mostró que la densidad mineral ósea fue mejor preservada en aquellas usuarias de terapia hormonal con 50 mg de 17 beta-estradiol transdérmico versus las que recibieron placebo32

 

Artritis reumatoide y menopausia

 

Al igual que en el lupus, el curso de la artritis reumatoide varía con la edad y como se dijo, es difícil hacer la distinción si se debe a la menopausia propiamente tal, a la edad o al curso natural de la enfermedad. 

 

A diferencia del lupus, la edad promedio de debut de la artritis reumatoide es mayor, en general durante la posmenopausia en mujeres alrededor de 60 años. Algunas características propias de la presentación a edades avanzadas de la artritis reumatoide, son igualmente la mayor proporción de mujeres a hombres, debut con síntomas más agudos, mayor compromiso de grandes articulaciones proximales como los hombros, mayores manifestaciones sistémicas con velocidad de eritrosedimentación elevada, menores títulos de factor reumatoide y peor resultado funcional en general27.

 

Se ha descrito que la presencia de niveles elevados de estrógeno y progesterona, son protectores para debut y actividad de la artritis reumatoide. Por ejemplo, hasta 2/3 de las pacientes embarazadas entran en remisión y además, el debut es menos probable durante el embarazo y la lactancia prolongada por más de 12 meses33; lo que estaría explicado por el efecto de las hormonas esteroidales sobre el complejo de antígeno leucocitario humano (HLA); lo que también explicaría el fenómeno de artritis menstrual relacionada con el déficit de progesterona durante la menstruación. Por otra parte, la nuliparidad y el posparto se han demostrado como factores de riesgo para el desarrollo de artritis reumatoide34.

 

Para esclarecer cuál es el rol propio de la menopausia Merlino y cols. evaluaron varios factores reproductivos en relación a la aparición de artritis en una cohorte de 31 mil pacientes seguidas por 11 años, hubo 158 casos diagnosticados con artritis reumatoide. La edad del último embarazo y la edad de menopausia fueron inversamente proporcionales a la artritis; en cambio, y muy importante el diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico se estableció como factor de riesgo para desarrollar artritis reumatoide35,36; y que las pacientes que presentaron la menopausia después de los 51 años tuvieron 36% menos riesgo de desarrollar artritis reumatoide. 

 

Otro estudio poblacional con más de 18 mil pacientes, encontró que la menopausia temprana (antes de los 45 años) era factor de riesgo para artritis reumatoide seronegativa37.

 

En cuanto al efecto de la menopausia en el curso de la enfermedad, otro estudio de cohorte evaluó a pacientes durante su primer año de diagnóstico de artritis reumatoide, incluyendo pacientes pre y posmenopáusicas además de hombres. Dentro de los resultados se observó que el grupo en posmenopausia, seguido a 6 años, presentó mayor daño articular y discapacidad física (ambos eventos medidos en escalas cuantitativas) al compararlas con el grupo en premenopausia y con hombres de la misma edad37.

 

Uso de hormonas en artritis reumatoide

 

Tanto el uso de anticonceptivos orales como terapia hormonal han sido relacionados con disminución del riesgo de desarrollar artritis reumatoide y reducir la actividad y el daño de la enfermedad, una vez iniciada33

 

D’Elia y cols analizaron el efecto de la terapia hormonal en la progresión de la enfermedad y en la densidad mineral ósea. Ochenta y ocho pacientes fueron aleatorizadas a recibir terapia hormonal junto a calcio con vitamina D o sólo calcio y vitamina D. Se realizó seguimiento por dos años38

 

Los resultados demostraron de manera significativa que la terapia hormonal de la menopausia disminuyó los signos inflamatorios como el aumento de la VHS, disminución de la concentración de hemoglobina y mejor resultado funcional medido según el índice de actividad de enfermedad 28 (DAS28), además hubo aumento de la densidad mineral ósea en el antebrazo, fémur y columna y retardo de la progresión de la destrucción articular evaluada por radiografías39.

 

 

Conclusión

 

La menopausia tiene efectos muy importantes en la vida de la mujer. Como se ha expuesto previamente, a raíz del aumento de la esperanza de vida las mujeres son más proclives a las patologías involutivas y autoinmunes.

 

La fisiopatología de las enfermedades autoinmunes relacionadas con los cambios hormonales de la mujer es compleja y aún no dilucidada del todo. Sin embargo, se ha presentado extensa literatura exponiendo que en la menopausia, disminuye la actividad del lupus y aumenta el riesgo de debut de la artritis reumatoide.

 

Finalmente, es muy importante considerar en el manejo de estas pacientes, las relaciones bidireccionales entre menopausia, lupus y artritis reumatoide, en especial al evaluar los efectos que en conjunto, favorecen patologías comunes como la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular.

 

En cuanto al uso de terapia hormonal, se han entregado pautas generales, con mayor seguridad en su uso para artritis reumatoide. En los casos de lupus, en especial aquellos con enfermedades más severas como nefritis lúpica, lupus de larga data o asociada a alto riesgo tromboembólico de base –síndrome antifosfolípido–, el uso de terapia hormonal deberá ser personalizado y evaluado rigurosamente según tipo de patología asociada con la menopausia, como enfermedad cardiovascular, accidente vascular, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y las mesenquimopatías que presente cada caso40.

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